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生物化学家——钮经义院士

日期:2011-07-22 15:51|来源:未知 作者:admin

 

    钮经义,生物化学家。1920年12月26日生,1995年12月16日卒于上海。江苏省兴化县人。1942年毕业于昆明西南联大化学系。1953年获美国德克萨斯州立大学博士学位。1954—1956年在美国工作期间首创的部分肼解和酶解方法,解决了卵白蛋白、核糖核酸酶和烟草花叶病毒蛋白亚基C端几个氨基酸残基的排列次序问题,并肯定了植物病毒颗粒中蛋白亚基的存在,受到了国际同行的重视。

    钮经义1956年回国后,先后在中国科学院生理生化研究所和生物化学研究所开展了肽合成的研究工作。钮经义是人工合成牛胰岛素的主要化学家之一,负责并参与了整个工作方案的设计、路线选择和解决攻关难题的讨论,在胰岛素的半合成和全合成中做出了重要贡献。该项成果获1982年国家自然科学一等奖,钮经义被推荐为受奖代表。1982年,钮经义进一步改进了固相片段合成的设计方案,领导合成了人工胰岛素原C肽(引肽)并进行了放射免疫测量,获得国家发明奖二等奖。

    多年来,他通过讲课和实际的科研工作,培养了一大批多肽化学专门人才,曾多次参加国际学术会议,为促进我国生物化学事业的发展做出很大贡献。他认为从事科学研究,应该提倡脚踏实地和刻苦钻研,反对夸夸其谈和追名逐利的不正之风。

    1980年钮经义被选为中国科学院学部委员(院士)。 

    附:人工合成结晶牛胰岛素

    1965年9月17日,世界上第一个人工合成的蛋白质——牛胰岛素在中国诞生了。消息传出,在国内外引起了强烈反响。1966年4月召开了鉴定会,1982年国家科委为这项成果颁发科技成果一等奖。在国际上,许多朋友在看到发表的论文时,即来信来电祝贺。祝贺中国做出了一项“可以得诺贝尔奖金”的工作。有的通讯社作了长篇报导,有的报刊以显著版面发布消息和评论。

    1966年8月1日在华沙召开的欧洲生物化学联合会第3次会议上,中国人工合成胰岛素成了会议的中心话题。英国分子生物学家、诺贝尔奖获得者、胰岛素一级结构的阐明者桑格(F.Sanger)博士特别兴奋。他说:“中国合成了胰岛素,也解除了我思想上的一个负担。”原来,当时有人对他1955年提出的胰岛素一级结构的部分顺序表示怀疑。

    强烈反响

    牛胰岛素的合成之所以引起这样强烈的反响,是因为:

    (1)中国的合成产物,各项指标均过硬。胰岛素是由51个氨基酸组成两条肽链而构成的蛋白质。这两条链分别叫A链和B链。A链21个氨基酸,B链30个氨基酸。A、B两条链间有两个硫硫键,A链上另有一个硫硫键。天然胰岛素是动物胰腺的分泌物,有调节糖代谢、降低血糖的功能。不同动物的胰岛素有种属差异性,其主要表现是A链第8、9、10位的氨基酸及B链氨端区与羧端区的氨基酸有所不同。中国合成的胰岛素是牛胰岛素,合成物的结晶产物,其结晶形状、层析、电泳、酶解图谱均与天然的一致,活力为87%。这些数据雄辩地说明,中国的工作非常出色,在世界上遥遥领先。

    (2)中国闯过了许多异乎寻常的难关,做了前人所没有做的事情。1955年,当桑格第一次阐明胰岛素化学结构时,英国《自然》杂志预言:“合成胰岛素将是遥远的事情”。说实在的,他们的预言并不很保守。但是,谁能想到仅仅3年时间,中国人就敢于做出跨越“遥远”的决定。

    在合成时,首先遇到的是氨基酸的大量供应问题。为此,中国科学院生物化学研究所(简称生化所)组织了技术小组,从无到有地生产出十几种氨基酸,结束了国内不能自制整套氨基酸的历史。其次是多肽的合成问题。50年代末期,中国只有合成8肽的基础,国际上也只能合成13肽,而一条肽链是21肽,另一条肽链是30肽。第三是天然胰岛素的拆合工作,国际上还没有成功的经验。第四是多肽合成和拆合过程中还遇到3个硫硫键的问题。此外,在几百步的合成工作中,还有大量的保护基及其他试剂的制作和使用条件的摸索;合成工作中所需的一整套蛋白质分离分析技术,也需要建立和提高。

    瑞典乌普萨拉大学生物化学研究所所长、诺贝尔奖获得者、诺贝尔奖委员会主席蒂萨利乌斯(Tiselius)1966年3月到生化所参观了胰岛素的工作。他说:“美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的国家未能合成它(指胰岛素),也不敢去合成它。你们没有这方面的专长和经验,但你们合成了,你们是世界第一,这使我很惊讶。”蒂萨利乌斯回国后给曹天钦教授来信,又一次地表达了同样的赞叹之情。他在归国途中,适逢我国第3次核试验成功,他就此事答瑞典记者时说:“核能力说明了中国的进展,但更有说服力的是胰岛素。因为,人们可以在书本中学习制造原子弹,但不能从书本中学习制造胰岛素。”

    (3)这是人类认识生命历程中的一个划时代的进步。多少年来,人们通过各种手段,沿着不同路线,艰难地揭示着生命的奥秘。分子生物学在开启这个自然之谜中起着重要的作用。1828年,德国化学家武勒(F.Whler)用化学方法合成了尿素,这是第一个人工合成的有机分子,但这毕竟是个小分子。胰岛素的合成则向人们宣布,人工合成蛋白质的时代开始了。蛋白质的性质与功能,不仅取决于它的一级结构,而且与它的高级结构有关。中国合成的胰岛素,活力在80%以上,这说明该合成物不仅一级结构和天然的相同,而且高级结构也与天然的一致。这表明蛋白质的高级结构取决于一级结构,这一结论在分子生物学理论上,也有重大贡献。

    艰难历程

    人工合成胰岛素,是1958年夏天由生化所提出的。当时,人们想对祖国做出大贡献。什么贡献才算大呢?当时生化所提出了三个方面的课题。一是有关肿瘤的;二是放射生物学方面的;三是基本理论研究课题。关于理论课题,有人主张搞结构,有人主张搞蛋白质合成。所要合成的蛋白质,就只能是合成胰岛素,因为胰岛素是当时唯一已知结构的蛋白质。经过议论,最后决定搞胰岛素的合成。

    与此同时,北京大学等单位知道生化所准备合成胰岛素,也都想参加。1958年秋,生化所召集学术讨论会,北京大学、复旦大学、中国科学院有机化学研究所(简称有机所)等单位都有人参加。曹天钦作了合成胰岛素的选题调查报告。之后,生化所又派曹天钦、邹承鲁、王芷涯等到北京交流思想,组织协作。后来,北京大学也组织人力进行此项工作。

    为了摸索合成路线,生化所兵分五路。一路是有机合成,由钮经义负责;二路搞天然胰岛素的拆合,由邹承鲁负责;三路是建立肽库和分离分析技术,由曹天钦负责;四路和五路分别做酶激活和转肽工作,由沈昭文负责。所里的五人领导小组担任总指挥,领导小组成员是:曹天钦、王芷涯、张友尚、陈常庆、杜雨苍。经过实践,三路、四路、五路被否定,兵力集中于一路、二路和分离分析工作。

    1960年初,杜雨苍、张友尚、鲁子贤、邹承鲁等对用3个二硫链拆开的天然胰岛素进行组合获得成功,重组的活力逐渐提高到50%,产物纯化后可以结晶,结晶形状与天然胰岛素相同。另外,杜雨苍、许根俊、鲁子贤和邹承鲁等又研究了合成的A链和B链连接为胰岛素分子的条件,为全合成开辟了道路。这一结果说明,先分别合成A、B两个肽链后进行组合的合成路线是可行的,也说明蛋白质的高级结构取决于一级结构。只要合成物的一级结构和天然的相同,就可以得到有活力的人工合成的结晶胰岛素。这个结果极大地鼓舞了所有参加胰岛素合成的研究人员。

    1960年5月4日,中国科学院在上海召开生物学部会议,中国科学院副院长张劲夫派秘书长杜润生召集有关研究所开会,决定组织人工合成胰岛素的大会战,生化所、有机所、生理所、实验生物所、药物化学研究所(简称药物所)五个单位400多人参加会战。工作紧张热烈,为以后的深入研究积累了经验。

    1960年7月,杜润生指示,大兵团作战,搞久了不行,应当精干队伍。于是各路都相继调整,到1960年10月,队伍减到几十人,并恢复了所、室、组的正常建制。这时,生理所、实验生物所、药物所都已退出,中国科学院只剩生化所和有机所继续工作。研究所之间,由协作组协调。中国科学院指定王应睐为协作组组长,汪猷为副组长。有机所也从百十人缩减到二三十人,到年底只剩下7人。1961年,有机所有的同志主张把课题送还生化所,所长汪猷坚持不下马,并领导他的两位研究生继续工作。北京大学也结束了大兵团作战的状态,人员锐减,最少时只有李崇熙、陆德培。

    这期间,正赶上中国三年困难时期,合成工作中的困难和矛盾,也暴露得更具体、更充分、更清楚了。许多实验在失败接着失败中重复,又加上美国和联邦德国相继发表了几篇文章,于是一些人思想波动,想下马。这时候,党中央、国务院、中国科学院、教育部相继给了很大鼓励。1963年,在全国天然有机化合物会议上,由中国科学院数理化学部召集生化所、有机所和北京大学三个单位的领导开会,传达聂荣臻副总理的指示。于是,三个单位决定重新协作。北京大学的邢其毅教授、有机所汪猷所长和生化所的同志一起分析形势,认定美国、联邦德国劲头虽大,但老是在改变方案,说明他们还没有找到正确的路子。我们的工作比他们领先,只要扎扎实实搞下去,肯定能走在他们前头。最后商定,由生化所合成B链,有机所和北京大学合作搞A链,A链合成由汪猷所长负责领导。

    生化所的有机合成设在一室,钮经义任组长,主要工作人员是龚岳亭、黄维德、葛麟俊、陈常庆等。他们的工作既有继承性也有开创性,而且以开创性为主。工作量很大,还得经常接触有毒的光气。经过艰苦努力,他们终于在1964年合成了B链。接着,生化所用天然的A链和人工的B链接合,也告成功。

    A链的合成可分两个阶段,1964年是有机所单独进行合成,1964年以后是北京大学化学系和有机所协作合成。前一段为后一段积累了经验,后一段的收获中也包括了前一段的辛勤劳动。在A链的合成中,主要解决了如下几个问题。一是合成路线的选择。他们曾经用过5肽+16肽的路线,实践证明这个路线不好,主要是16肽溶解度太大,不易纯化。后来提出9肽+12肽路线,比较圆满地解决了合成路线的问题。二是缩合方案的创新。三是新的保护基团的应用。四是合成了同位素标记肽,为A链的合成提供了新的鉴定手段。五是找到了纯化A链的最佳条件,提高了合成的效率。有机所参加胰岛素A链合成的除所长汪猷外,还有徐杰诚、张伟君、陈玲玲、钱瑞卿等,生化所的龚岳亭、张申碚也曾到有机所帮助工作。

    北京大学于1963年完成了羊胰岛素A链中6—10小环部分肽段的合成。当时,有机所也合成A链,但他们合成的是牛胰岛素的A链,二者在A9上有一个氨基酸不同。为了消除“牛羊之分”,北京大学化学系决定改合成牛胰岛素A链,并派5名青年教师到上海协作,与有机所同志并肩作战。1964年3月,北京大学化学系的书记文重、邢其毅率领陆德培、李崇熙、季爱雪、施溥涛、叶蕴华到有机所讨论A链合成中的协作问题。会上,生化所的同志也发表了重要意见,会上决定由北京大学承担1—9肽的合成任务,有机所担负A链10—21肽的合成。经过半年的努力,完成了A链的合成。用人工合成的牛胰岛素A链与天然的B链接合,获得成功。

    至此,A链和B链的合成及牛胰岛素的半合成均告成功。A链和B链都积累了一定量产物后,开始了人工牛胰岛素的全合成。合成的牛胰岛素A链、B链连接成全分子并取得结晶的工作,由杜雨苍在邹承鲁教授的指导下进行。第一次全合成实验即告成功,但活力很低,拿不到结晶。因此,需进一步改善合成方法。经过多次模型试验,试用各种不同的保护剂和各种抽提方法,经历多次失败,终于在1965年9月17日得到更好的结果,宣告世界上第一个人工合成的蛋白质在中国诞生了!

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